入院情况： ?? 一般情况：患者刘**，女，30岁，于2018-4-18由产科转入我科 ?? 主 诉：停经32+3周，胸背痛1周，加重3天。 ?? 现病史：患者怀孕32+3周，规律产检，1周前出现胸背部疼痛，当地医院查超声提示“左侧大量胸腔积液”，遂就诊于我院产科，查血非小细胞癌相关抗原 7.45ng/mL；查胸水：CEA>100.00ug/L，胸水察见大量腺癌细胞。经紧急剖宫产术后转至我科进一步诊治。 内科胸腔镜检查： ?? 组织病理：浸润性肺腺癌。 免疫组化：CK（+）、CK7（+）、CK5/6（弱+）、p40（-）、p63（-）、TTF-1（+）、Napsin-A（+）、C-met（3+）、Her-2（0）、PD-L1（+，30%）、Ki-67（+，40%）、BRAF V600E（-）、GATA-3（-）。 · 2018-4-18 全身PET-CT： 左肺内见多个结节状阴影，代谢不同程度增高，考虑为左肺癌伴左肺多发转移； 左肺门（10L,11L组）、纵隔内（6组）、左侧锁骨上窝（1L组）、左侧胸小肌深面、左侧腋窝及腹膜后区见多发结节高代谢灶，考虑为多发淋巴结转移灶； 左侧胸膜见数量相当多结节状高代谢病灶，考虑为左侧胸膜广泛转移。 · 2018-4-27 头颅增强MRI: 颅内未见明确异常。 诊断： 左肺腺癌（T4N3M1c,IVB期，ALK融合突变，PDL-1(+,30%）): 左肺内多发转移 全身多发淋巴结转移(左肺门、纵隔内、左侧锁骨上窝、左侧胸小肌深面、左侧腋窝及腹膜后) 左侧胸膜转移并恶性胸腔积液 2018权威指南推荐克唑替尼用于ALK阳性NSCLC一线治疗 克唑替尼一线治疗PFS：15m · 01： -2018-4-26 MRI复查部分病灶较前增大 克唑替尼（250mg，bid） -2019-7 患者出现阵发性头痛 伴恶心、呕吐 PR 2018-4-18 2018-10-17 2019-7-16 头颅增强MRI提示颅内进展 2018-4-27 2019-7-16 2019权威指南推荐塞瑞替尼、阿来替尼用于二线治疗 国内ALK通路2019年可选的治疗方案 二线诊治过程 · 02： -2019-7-18 患者出现阵发性头痛 伴恶心、呕吐 塞瑞替尼（450mg随餐，qd） -2019-8-15 患者头痛不缓解 CT：胸部病灶稳定 MRI：脑转移灶增大 塞瑞替尼（600mg随餐，qd） -2019-8-28 患者头痛仍未缓解 CT：胸部病灶稳定 MRI：脑部病灶同前 塞瑞替尼（750mg，qd随餐） 2019-8-28腰椎穿刺脑脊液：察见少量异型细胞；考虑合并脑膜转移。 患者拒绝全脑放疗。 ? -2019-8-28 腰椎穿刺脑脊液： 察见少量异型细胞 考虑合并脑膜转移。 患者拒绝全脑放疗 塞瑞替尼（750mg，qd随餐） ? -2019-9-25 MRI：脑部部分病灶较前缩小 塞瑞替尼（750mg，qd随餐） -2019-10-28 MRI：颅内多发转移灶明显增大 塞瑞替尼（750mg，qd随餐） -2019-11初 患者出现头痛加重 本例患者塞瑞替尼单药未取得满意的颅内疗效。联合用药能否起到增效作用？ 肺癌脑转移治疗推荐使用贝伐联合化疗 三线诊治过程 · 03： -2019-11初 患者出现头痛加重 -2019-11-8 脑脊液基因检测提示 EML4-ALK V3a/b(E6;A20) 融合 塞瑞替尼（750mg随餐，qd）+4周期贝伐+培美曲塞+卡铂 -2020-2-12 MRI：脑部病灶较前明显缩小 CT：胸部病灶基本同前 塞瑞替尼（750mg随餐，qd） +2周期贝伐 -2020-4-12 MRI复查部分病灶较前增大 2019-11-8 2020-2-12 2020-4-12 “塞瑞替尼+含铂化疗+贝伐”的方案虽然取得疗效，但缓解时间不长？ 2020CSCO指南后线治疗CNS进展推荐使用阿来替尼 四线治疗：阿来替尼 · 04： -2020-4-15 MRI复查部分病灶较前增大 阿来替尼（600mg，bid） -2020-6-10 患者出现剧烈头痛 CT提示脑部病灶明显增大 脑膜转移 2020-4-12 2020-6-10 阿来替尼未能控制颅内转移病灶；患者颅压升高、肿瘤压迫症状明显，出现脑膜转移；阿来替尼单药治疗不能满足临床需求。 2019WCLC：贝伐单抗逆转阿来替尼耐药 ?? 研究纳入既往接受阿来替尼治疗后进展的患者（n=12） ?? 给药方案：阿来替尼600mg qd+ 贝伐单抗 15mg/Kg Q3W mPFS: 3.1m mOS: 32m ORR:8% DCR:67% ?? 提示联合使用贝伐能一定程度上改善阿来替尼耐药患者的预后 五线治疗：阿来替尼+贝伐珠单抗 · 05： -2020-4-15 MRI复查部分病灶较前增大 阿来替尼（600mg，bid） -2020-6-10 患者出现头痛 阿来替尼（600mg，bid） +2周期贝伐珠单抗 -2020-6-19 患者拒绝全脑放疗及伽马刀 腰椎穿刺脑脊液基因检测提示 EML4-ALK V3a/b(E6;A20) 融合 ALK-CNTNAP2(A19;C11) 融合 ALK-FAM82A1(A20;F0) 融合 阿来替尼（600mg，bid） +2周期贝伐珠单抗 -2020-8-2 患者剧烈头痛 MRI提示脑膜转移明显进展 胸部增强CT多次随访：左肺上叶下舌段纤维条索灶，左侧少量胸腔积液。 左侧胸膜增厚、粘连病多发结节，符合胸膜转移瘤；基本同前。 头颅增强MRI：颅内转移瘤继续进展 2020-6-10 2020-8-3 阿来替尼耐药后的选择 ?? 第三代劳拉替尼治疗→未在中国上市 ?? 以化疗为主的综合治疗→ORR低，PFS短，对脑转移疗效有限 ?? 以恩沙替尼为主的综合治疗→四大优势，效果可期 恩沙替尼优势1： 克服耐药突变 V3亚型疗效肯定 恩沙替尼优势2： 一线、二线均能持久抑制肿瘤生长 ?? 恩沙替尼治疗克唑替尼失败的ALK阳性NSCLC 中位PFS11.2m ?? 恩沙替尼一线治疗ALK阳性NSCLC ITT人群mPFS达31.3m 。数据截至2020.12.8最新更新 恩沙替尼优势3： 有效穿透血脑屏障 脑转移疗效突出 mITT人群中，在基线伴可测量脑部病灶的患者中，BIRC评估的颅内ORR恩沙替尼与克唑替尼为64% vs. 21% 恩沙替尼优势4： 既往接受脑部放疗人群ORR更优 数据为同一研究的不同亚组数值直接比较，未进行统计学检验，结论仅供参考 六线治疗：以恩沙替尼为基础的综合治疗 · 06： -2020-8-2 患者剧烈头痛， MRI提示脑膜转移明显进展 恩沙替尼（225mg，qd）、5周期贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂+ 全脑放疗（8-6开始） -2020-12-17 患者头痛缓解 恩沙替尼（225mg，qd）+1周期贝伐珠单抗维持 胸部增强CT多次随访：左肺上叶下舌段纤维条索灶，左侧少量胸腔积液。 左侧胸膜增厚、粘连病多发结节，符合胸膜转移瘤；基本同前； 头颅增强MRI：PR 2020-8-3 2020-10-19 头颅增强MRI：持续PR 2020-10-19 2020-12-18 恩沙替尼单药维持获得持续缓解 · 06： -2020-12-18 患者头痛缓解 MRI提示较前明显缩小减少 恩沙替尼（225mg，qd） -至今 胸部增强CT多次随访：左肺上叶下舌段纤维条索灶，左侧少量胸腔积液。 左侧胸膜增厚、粘连病多发结节，符合胸膜转移瘤；基本同前； 头颅增强MRI：颅内病灶维持缓解 2020-12-18 2021-3-1 治疗过程总结 -2018-4-26 诊断：左肺腺癌 T4N3M1c,IVB期，ALK+ 克唑替尼一线治疗 250mg bid PFS：15m -2019-7-16 患者头痛、恶心、呕吐 头颅MRI：多发脑转移病灶 塞瑞替尼二线治疗 450mg→600mg→750mg qd PFS：3m -2019-8-28 腰椎穿刺脑脊液： 察见少量异型细胞； 考虑合并脑膜转移。 患者拒绝全脑放疗 塞瑞替尼二线治疗 450mg→600mg→750mg qd PFS：3m -2019-10-28 患者头痛明显加重 MRI：颅内多发转移灶明显增大 塞瑞替尼联合三线治疗 塞瑞替尼750mg qd+贝伐+化疗 PFS：5m -2019-11-8 脑脊液基因检测提示 EML4-ALK V3a/b(E6;A20) 融合 塞瑞替尼联合三线治疗 塞瑞替尼750mg qd+贝伐+化疗 PFS：5m -2020-04-12 MRI复查部分病灶较前增大 阿来替尼四线治疗 600mg bid PFS:0 -2020-06-10 患者出现剧烈头痛 CT提示脑部病灶明显增大 脑膜转移 阿来替尼联合五线治疗 阿来替尼600mg bid+贝伐 PFS:0 患者拒绝全脑放疗及伽马刀 -2020-6-19 腰椎穿刺脑脊液基因检测提示 EML4-ALK V3a/b(E6;A20) 融合 ALK-CNTNAP2(A19;C11) 融合 ALK-FAM82A1(A20;F0) 融合 阿来替尼联合五线治疗 阿来替尼600mg bid+贝伐 PFS:0 -2020-08-02 患者剧烈头痛 MRI提示脑膜转移明显进展 恩沙替尼六线治疗 恩沙替尼225mg qd+化疗+贝伐，恩沙替尼维持 PFS：超过7m 患者头痛缓解 -2020-10-19、2020-12-18 两次头颅MRI疗效评价PR 恩沙替尼六线治疗 恩沙替尼225mg qd+化疗+贝伐，恩沙替尼维持 PFS：超过7m -2021-03-01 头颅MRI：病灶持续缓解 恩沙替尼六线治疗 恩沙替尼225mg qd+化疗+贝伐，恩沙替尼维持 PFS：超过7m 总结与讨论 总结： ? 刘某某，左肺腺癌（T4N3M1c,IVB期，ALK融合突变，PDL-1(+,30%）)，5线治疗相继失败，颅内病灶进展，出现脑膜转移，病情严重且复杂，脑脊液检出EML4-ALK V3亚型在内多种ALK融合基因； ? 阿来替尼耐药后使用恩沙替尼为主的综合治疗，颅内病灶PR，脑膜转移明显缓解，至最后一次头颅MRI复查，PFS已超过7个月，目前持续治疗中； ? 恩沙替尼在基线有脑转移患者（mITT）BIRC评估iORR为64%，基线无脑转移患者（mITT）BIRC评估恩沙替尼组12个月内脑转移发生率仅为4.2%，表明恩沙替尼对颅内病灶具有强效且持久的治疗及保护效应； 讨论： ? 恩沙替尼在本例患者中展现深度缓解和持久疗效，结合eXalt3研究，恩沙替尼放在一线效果才能最大化？ ? 脑转移治疗，ALK-TKI单药治疗或联合治疗如何选择？怎样的联合方案最优？ 名医简介 刘来昱 主任医师 硕士研究生导师 南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科 ◆广东省医学会呼吸病学分会委员兼肺癌学组成员 广东省医师协会呼吸科医师分会常委 ◆ 广东省预防医学会呼吸分会会常委兼介入呼吸病学组长 ◆ 国家临床医学研究中心-中国呼吸肿瘤协作组青年委员会常委兼南区常委广州抗癌协会介入呼吸病学专业委员会副主委 ◆ 广东省老年保健协会呼吸专业委员会副主委 ◆ 广东省胸部疾病学会呼吸肿瘤全程管理专业委员会副主委 ◆ 广州抗癌协会肺癌专业委员会常委 ◆ 广东省胸部疾病学会肺癌多学科治疗专业委员会 常委 ◆ 主持承担国家基金2项，省级基金2项，发表SCI论文10余篇，参与编写著作2部。参与获得省科技进步二等奖1项、军队医疗成果三等奖1项。 ◆ 主持承担国家基金2项，省级基金2项，发表SCI论文10余篇，参与编写著作2部。参与获得省科技进步二等奖1项、军队医疗成果三等奖1项。Part 1患者基本情况
Part 2患者1-5线治疗经过
Part 3后线治疗的思考与恩沙替尼疗效
Part 4总结与讨论
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